Kcentra

Предупреждение

Артериални и венозни тромбоемболични усложнения

Жълто хапче с 230 върху него

Пациентите, лекувани с терапия с антагонисти на витамин К (VKA), имат основата на болестта, които им предразполагат към тромбоемболични събития. Потенциалните ползи от завръщането на VKA трябва да бъдат претеглени спрямо потенциалните рискове от тромбоемболични събития (TE), особено при пациенти с историята на тромбоемболично събитие. Възобновяването на антикоагулацията трябва да се обмисли внимателно веднага щом рискът от тромбоемболични събития надвишава риска от остро кървене.

Съобщени са както фатални, така и не-фатални артериални и венозни тромбоемболични усложнения при клинични изпитвания и след маркетинг наблюдение. Наблюдавайте пациентите, получаващи kcentra за признаци и симптоми на тромбоемболични събития. (5.2)

Kcentra не е проучен при субекти, които са имали тромбоемболично събитие миокарден инфаркт, разпространяващ се интраваскуларен коагулационен церебрален съдов инцидент Преходна исхемична атака

Описание за kcentra

Kcentra е пречистен топлинен нанофилтриран и лиофилизиран неактивиран четирифакторна протромбинов комплекс концентрат (човек), приготвен от човешкия източник на САЩ (21 CFR 640.60). Съдържа коагулационните фактори, зависими от витамин К

Съдържанието на продукта е показано в таблица 7 и се посочва като диапазони за факторите на коагулация на кръвта.

Таблица 7: Състав на флакон с kcentra 500 единици*

Цялата плазма, използвана при производството на kcentra, се получава от донори на САЩ и се тества с помощта на серологични анализи за повърхностния антиген на хепатит В и антитела към ХИВ-½ и HCV. Плазмата се тества с тестване на нуклеинова киселина (NAT) за HCV HIV-1 HAV и HBV

Процесът на производство на kcentra включва различни стъпки, които допринасят за намаляване/ инактивиране на вируси. Kcentra се произвежда от крио-изчерпана плазма, която се адсорбира чрез йонообменна хроматография, обработена във воден разтвор в продължение на 10 часа при 60 ° С, утаена, адсорбирана към филтриран и лиофилизиран вирус на калциев фосфат.

Тези производствени стъпки бяха валидирани независимо в поредица от in vitro експерименти за тяхното инактивиране / намаляване на вируса за обгърнати, така и за неразвити вируси. Таблица 8 показва клирънс на вируса по време на производствения процес на Kcentra

Таблица 8: Коефициенти на намаляване на вируса [log10] на kcentra

Използване за kcentra

Kcentra (протромбинов комплекс концентрат (човек)) е продукт за заместване на коагулацията на кръвта, показан за спешно обръщане на придобития коагулационен фактор дефицит, предизвикан от терапия с витамин К антагонист (VKA, например варфарин) при възрастни пациенти с:

• остро основно кървене или
• нужда от спешна операция/инвазивна процедура.

Дозировка за kcentra

За интравенозна употреба само след разтваряне.

Доза

• Измерването на INR преди лечението и близо до момента на дозиране е важно, тъй като коагулационните фактори могат да бъдат нестабилни при пациенти с остро голямо кървене или спешна нужда от операция и други инвазивни процедури.
• Индивидуализиране на дозирането на kcentra въз основа на текущото международно нормализирано съотношение на международното нормализирано съотношение (INR) на пациента и телесното тегло (виж таблица 1).
• Действителната потентност на флакон с фактори II VII IX и X протеини C и S е посочена в картонената част.
• Прилагайте витамин К едновременно на пациенти, получаващи kcentra. Прилага се витамин К за поддържане на нивата на фактор на съсирване, зависими от витамин К, след като ефектите на KCENRA намаляват.
• Безопасността и ефективността на повторното дозиране не са установени и не се препоръчва.
• Дозата, варираща в рамките на INR групи преди лечение, не е проучена при рандомизирани клинични изпитвания на KCENRA.

Таблица 1: Дозировка, необходима за обръщане на антикоагулацията на VKA при пациенти с остро основно кървене или нужда от спешна операция/инвазивна процедура

Примерно изчисление дозиране за пациент с 80 kg

Например пациент с 80 kg с базова линия от INR от 5.0, дозата ще бъде 2800 фактор IX единици на kcentra, изчислени, както следва въз основа на обхвата на INR от 4–6 виж таблица 1:

35 единици от фактор IX/kg × 80 kg = 2800 единици от фактор IX ¹

¹ За флакон с действителна потентност от 30 единици/ml фактор IX 93 ml (2800 U/30 U на ml = 93 ml).

Следете INR и клиничния отговор по време и след лечението. В клиничните изпитвания kcentra намалява INR до ≤ 1,3 в рамките на 30 минути при повечето лица. Връзката между тези или други INR стойности и клиничната хемостаза при пациенти не е установена [виж Клинични изследвания ].

Подготовка и възстановяване

• Възстановяване на kcentra, използвайки асептична техника с 20 ml (номинална потентност 500 U комплект) или 40 ml (номинална потентност 1000 U комплект) стерилна вода за инжектиране (разредител), предоставена в комплекта.
• Не използвайте kcentra извън датата на изтичане на етикета на флакона и кашон.
• Kcentra е само за една доза. Не съдържа консерванти. Изхвърлете частично използваните флакони.

Инструкции за възстановяване на kcentra

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Фиг. 4

Забележка: Ако вакуумът във флакона KCENRA случайно се загуби по време на възстановяване с Mix2Vial устройство, прехвърлянето с Mix2Vial няма да работи.
В този случай разделете набора на две части, както е показано на фиг. 6 по -долу; Не изхвърляйте флакона за разреждане. Поставете флакон KCENRA настрана на равна повърхност. Отстранете края на синия адаптер от разрушителния флакон на Mix2Vial Set (фиг. 5), като повдигнете и огънете синия адаптер отстрани, докато не се изключи от разрушителния флакон.

За възстановяване:

Фиг. 5

Фиг. 6

Фиг. 7

Фиг. 8

Фиг. 9

1. Уверете се, че флаконът на KCENRA и флаконът за разредители са при стайна температура.
2. Отстранете капачките на джапанките от флаконите kcentra и разредителя.
3. Избършете стоперите с предоставения алкохолен тампон и оставете да изсъхне преди да отворите пакета Mix2Vial.
4. Отворете пакета Mix2Vial, като отлепите капака (фиг. 1). Направете не Извадете Mix2Vial от пакета Blister.
5. Поставете Различен флакон върху равномерна чиста повърхност и задръжте флакона плътно. Вземете Mix2Vial заедно с пакета Blister и натиснете скока на Синьо Край на адаптера направо надолу през разредителния флакон стопер (фиг. 2).
6. Внимателно премахнете пакета за блистери от комплекта Mix2Vial, като държите на джантата и издърпайте вертикално нагоре. Уверете се, че сте издърпали само пакета за блистери, а не на комплекта Mix2Vial (фиг. 3).
7. Поставете Kcentra Road на равномерна и твърда повърхност. Инвертирайте разрушителния флакон с прикрепения микс2vial и натиснете шипа на прозрачен Край на адаптера направо надолу през запушалката на флакон KCENRA (фиг. 4). Разредието автоматично ще се влива във флакона KCENRA.
   • Използвайте отделна стерилна игла и спринцовка изтеглете останалия разредител. Извадете иглата от спринцовката.
   • Прикрепете спринцовката към прозрачния адаптер на флакон KCENRA, както е показано на фиг. 8 по -долу, и прехвърлете целия обем на разреждане във флакона KCENRA. Извадете спринцовката.
   • Нежно завъртете флакона Kcentra, за да се гарантира, че продуктът е напълно разтворен. Не се разклащайте.
   • Пристъпете към стъпка 10.
8. С една ръка хване Kcentra -Сс Изхвърлете разрушителния флакон със прикрепения синия микс2vial адаптер.
9. Нежно завъртете флакон KCENRA с прозрачния адаптер, прикрепен, докато веществото се разтвори напълно (фиг. 7). Не се разклащайте.
10. Начертайте въздух в празна стерилна спринцовка. Докато флаконът KCENRA е изправен, свържете спринцовката към монтажа на Luer Lock на Mix2Vial, като се завинтвате по посока на часовниковата стрелка. Inject air into the KCENTRA vial (Fig. 8).
11. Докато държите буталото на спринцовката, обърнете системата с главата надолу и начертайте разтвора в спринцовката, като бавно издърпвате буталото назад (фиг. 9).
12. Сега, когато разтворът е прехвърлен в спринцовката здраво задържане на цевта на спринцовката (поддържане на буталото на спринцовката обърната надолу) и изключете прозрачния микс2Vial адаптер от спринцовката чрез отвиване на обратно часовниковата стрелка (фиг. 10). Прикрепете спринцовката към подходящ интравенозен административен комплект.
13. След администрирането на възстановяване трябва да започне незабавно или в рамките на 4 часа.
14. Ако един и същ пациент трябва да получи повече от един флакон, можете да обедините съдържанието на множество флакони. Използвайте отделен неизползван комплект за прехвърляне на Mix2Vial за всеки флакон за продукта.

Администрация

• Не смесвайте kcentra с други лекарствени продукти; администрирайте чрез отделна инфузионна линия.
• Визуално проверете възстановения разтвор за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешат. Възстановеният разтвор на kcentra трябва да бъде безцветно ясно до леко опалесцентни и без видими частици. Не използвайте, ако разтворът е облачно обезцветено или съдържа частици.
• Използвайте асептична техника, когато прилагате kcentra.
• Администрирайте при стайна температура.
• Администрирайте чрез интравенозна инфузия със скорост 0,12 ml/kg/min (~ 3 единици/kg/min) до максимална скорост от 8,4 ml/min (~ 210 единици/min).
• Никоя кръв не трябва да влиза в спринцовката, тъй като има възможност за образуване на фибрин съсирек.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• Kcentra is available as a white or slightly colored lyophilized concentrate in a single-dose vial containing coagulation Factors II VII IX и X и antithrombotic Proteins C и S.
• Kcentra potency (units) is defined by Фактор IX content. The actual potency for 500 unit vial ranges from 400-620 Фактор IX units/vial. The actual potency for 1000 unit vial ranges from 800-1240 Фактор IX units/vial. The actual content of Фактор IX as measured in units of potency for the vial before reconstitution is stated by the expiration date. When reconstituted the final concentration of drug product in Фактор IX units will be in a range from 20–31 units/mL.
• Действителните единици на потентността за всеки коагулационен фактор (фактори II VII IX и X) и протеини С и S са посочени в картонената част.

Съхранение и обработка

• Kcentra is supplied in a single-dose vial.
• Действителните единици на потентността на всички коагулационни фактори (фактори II VII IX и X) протеини С и S в единици са посочени на всяка картонена кутия.
• Компонентите за опаковане на Kcentra не са направени с естествен каучуков латекс.

Всеки комплект се състои от следното:

Преди възстановяване

• Kcentra is for single-dose only. Contains no preservatives.
• Съхранявайте kcentra между 2–25 ° C (36–77 ° F) Това включва стайна температура, която не надвишава 25 ° C (77 ° F). Не замръзвайте.
• Kcentra is stable for 36 months from the date of manufacture up to the expiration date on the carton и vial labels.
• Не използвайте kcentra извън датата на изтичане на етикета на флакона и кашон.
• Съхранявайте флакона в оригиналната картонена опаковка, за да го предпазите от светлина.

След възстановяване

Kcentra must be used within 4 hours following reconstitution. Reconstituted Kcentra can be stored at 2-25°C. If cooled the solution should be warmed to 20–25°C prior to administration. Do не freeze. Discard partially used vials.

Произведено от: CSL Behring GmbH 35041 Марбург Германия. Ревизиран юли 2020 г.

Странични ефекти за kcentra

Най -често срещаните нежелани реакции (ARS) (честота ≥2,8%), наблюдавани при лица, получаващи kcentra, са гадене от главоболие/повръщане хипотония и анемия.

Най -сериозните ARs бяха тромбоемболични събития, включително белодробна емболия и тромбоза на дълбоки вени.

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и/или другаде в етикетирането:

• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Артериални и венозни тромбоемболични усложнения [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Възможно предаване на инфекциозни агенти [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със процента в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Рандомизирано плазмено-контролирано изпитване при остро основно кървене

В проспективно рандомизирано отворено проучване с активно контролиране на многоцентрови не-инфериращи проучвания 212 лица, които се нуждаят от спешно обръщане на терапията с VKA поради остро основно кървене, бяха записани и рандомизирани на лечение; 103 са лекувани с kcentra и 109 с плазма. Субектите с анамнеза за тромботично събитие миокарден инфаркт на мозъчен съдов инцидент Преходна исхемична атака нестабилна ангина пекторис тежка периферна съдова болест или дисеминирана интраваскуларна коагулация в рамките на предходните 3 месеца бяха изключени от участието. Субектите варират на възраст от 26 години до 96 години.

Рандомизирано контролирано от плазменото проучване при спешна хирургия/инвазивни процедури

В проспективно рандомизирано отворено проучване с активно контролиране на многоцентрови неинфериращи лица 176 лица, които се нуждаят от спешно обръщане на терапията с VKA поради необходимостта от спешна хирургична или спешна инвазивна процедура; 88 са лекувани с kcentra и 88 с плазма. Субектите варират на възраст от 27 години до 94 години.

Нежеланите реакции са обобщени за kcentra и плазма при острите основни кървене и спешна хирургия/инвазивни процедури RCT (виж таблица 2).

Нежеланите реакции са дефинирани като нежелани събития, които започнаха по време или в рамките на 72 часа след инфузия на тестовия продукт плюс нежелани събития, считани за евентуално/вероятно свързани или свързани с лечението на проучването според спонсора на изследовател или заслепената борда за безопасност (SAB) и с поне 1,3 -кратна разлика между лечението.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени при повече от 5 лица (≥2,8%) след прилагане на KCENRA или плазма при RCTS

Сериозните нежелани реакции при лица, получаващи kcentra и при двете RCT, включват исхемична цереброваскуларна авария (инсулт) DVT тромбоза и венозна недостатъчност. Сериозните нежелани реакции и в двете RCT за плазма включват миокардна исхемия миокардна инфарктна течност Претоварване ем емболична мозъчна инфарктно -инфаркт белодробен оток Респираторна недостатъчност и DVT.

Имаше общо 10 лица (NULL,7%), които починаха в групата на KCENRA (1 допълнителна смърт е настъпила на 46-ия ден, непосредствено след приключване на периода на отчитане на проучването) и 5 ​​(NULL,6%), които са починали в плазмената група в контролираната от плазма RCT при остро основно кървене. 95% доверителен интервал за KCENRA минус плазмата между разликата в групата в смъртните случаи варира от -2,7% до 13,5%. От контролираната от плазмата RCT при спешна хирургия/инвазивни процедури има общо 3 лица (NULL,4%), които са починали в групата на KCENRA (1 допълнителна смърт, настъпила на 48-ия ден след приключване на периода на отчитане на проучването) и 8 (NULL,1%), загинал в плазмената група. 95% доверителен интервал за KCENRA минус плазмата между разликата в групата в смъртните случаи в това изпитване варира от -14,6% до 2,7%. Една смърт в групата на KCENRA в RCT при остро основно кървене и една смърт в плазмената група в RCT при спешна хирургия/инвазивни процедури се считат за евентуално свързани с лечението на проучването съгласно оценка на маскирани данни от независим съвет за решение на безопасността. Не са идентифицирани фактори, общи за всички смъртни случаи, с изключение на честите находки за висока тежест за коморбидност напреднала възраст и смърт, след като са били поставени на грижа за комфорта. Although a greater proportion of subjects in the RCT in acute major bleeding than in the RCT in surgery/invasive procedure received the highest two recommended doses of KCENTRA because more subjects in the trial in acute major bleeding had a baseline INR in the ranges of 4– 6 and > 6.0 an analysis of deaths and factor levels in subjects with major bleeding revealed that subjects who died had similar median factor levels to subjects that did not die. Освен това, остарелите с нива на супрафизиологични фактори не са имали смъртност, която е в пропорция на общата популация.

Претоварване с течност

Имаше 9 лица (NULL,7%, всички свързани с оценка на изследователите) в групата на KCENRA, които преживяха претоварване на течности в плазмонтролираните RCT при остри големи кървене и спешна хирургия/инвазивни процедури и 25 (NULL,7% 13 събития, свързани с оценка на изследовател), които имат претоварване на течността в групата на плазма. 95% доверителен интервал за KCENRA минус плазмата между разликата между групата в честотата на претоварване на течността варира от -14,1% до -2,0%.

Анализи на подгрупите на RCTs при остри големи кръвоизливи и спешна хирургия/инвазивни процедури според това дали субектите със събития на претоварване на течности са имали предишна анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност, са представени в таблица 3.

Таблица 3: Субекти със събития на течно претоварване чрез предишна история на застойна сърдечна недостатъчност при RCTS

Тромбоемболични събития

В RCTS имаше 13 лица (NULL,8%) в групата на KCENRA, които преживяха възможни тромбоемболични събития (TEE) и 14 (NULL,1%), които са имали TEE в плазмената група. Честотата на нежеланите реакции на тромбоемболични (ТЕ), оценени като най -малкото, свързани с лечението на изследването от изследовател или в случай на сериозни тромбоемболични събития, заслепената борда за решение на безопасността (SAB) е 9 (NULL,7%) в групата на Kcentra и 7 (NULL,6%) в плазмената група. При разглеждане на събитията, започнали по време на или в рамките на 72 часа след инфузията на тестовия продукт, честотата е била 9 (NULL,7%) в групата на Kcentra и 8 (NULL,1%) в плазмената група.

Събитията от ТЕ, наблюдавани при острата основна кървене и спешната операция/инвазивни процедури, RCT са показани в таблица 4.

Таблица 4: Нежелани реакции (само за тийнейджъри) след прилагане на kcentra или плазма в RCTS

Какво се използва хинидин за лечение

Подгрупа analyses of the RCTs according to whether subjects with thromboembolic events had a prior history of a thromboembolic event are presented in Table 5.

Таблица 5: Субекти с тромбоемболични събития от предишна история на TE събитие в RCTS

Европейското кървене и хирургично изследване

В проспективен отворен етикет за многоцентна безопасност и ефикасност на еднократно етикети 17 лица, които се нуждаят от спешно обръщане на VKA поради остро кървене, бяха записани и 26 лица, които се нуждаят от спешно обръщане на антагониста на витамин К поради необходимостта от спешна хирургична/инвазивна процедура, бяха записани всички бяха лекувани с kcentra. Субектите варират на възраст от 22 години до 85 години. Сериозните нежелани реакции, считани за евентуално свързани с kcentra, включват предполагаема белодробна емболия, възникнала в един обект след втора доза kcentra. В това изпитване се е случило единично не-фатално събитие TE.

Опит за постмаркетиране

Няма нежелани реакции, различни от разгледаните [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS и Нежелани реакции ] са наблюдавани при използването на kcentra в САЩ извън САЩ от 1996 г.

Лекарствени взаимодействия за kcentra

Не е предоставена информация

Предупреждения за kcentra

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за kcentra

Реакции на свръхчувствителност

Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност, включително промиване на уртикария тахикардия Ангиоедема хриптяване на гадене, повръщайки хипотония тахипнея Диспнея и бронхоспазъм.

Ако те се появят тежка алергична реакция или реакции на анафилактичен тип, незабавно преустановете прилагането и въведете подходящо лечение.

Тромбоемболичен риск/усложнения

Както фаталната, така и не-фаталната артериална тромбоемболични събития (включително остър инфаркт на миокарда и артериална тромбоза) и венозни тромбоемболични събития (включително белодробна емболия и венозна тромбоза) и разпространена интраваскуларна коагулация с kcentra при клинични изпитвания и след маркетинговата хирургия [вж. Нежелани реакции и Клинични изследвания ]. Пациентите, лекувани с VKA терапия, имат основата на болестта, които им предразполагат към тромбоемболични събития. Обръщането на терапията с VKA излага пациентите на тромбоемболичния риск от основното им заболяване. Възобновяването на антикоагулацията трябва да се обмисли внимателно след прилагане на kcentra и витамин К, след като рискът от тромбоемболични събития надвиши риска от кървене.

Thromboembolic събитията се случват по -често след kcentra в сравнение с плазмата в рандомизирано плазмено контролирано изпитване при лица, изискващи спешно обръщане на VKA антикоагулацията поради остра основно кървене и излишък от тромбоемболични събития, въпреки че тези различи Нежелани реакции и Клинични изследвания ]. Потенциалните ползи от лечението с kcentra трябва да се претеглят спрямо потенциалните рискове от тромбоемболични събития [виж Нежелани реакции ]. Patients with a history of thrombotic events myocardial infarction Церебрална съдова катастрофа Преходна исхемична атака нестабилна ангина пекторис тежка периферна съдова болест или дисеминирана интраваскуларна коагулация в рамките на предходните 3 месеца бяха изключени от участието в контролирания от плазмата RCT. Kcentra може да не е подходящ при пациенти с тромбоемболични събития през предходните 3 месеца. Поради риска от тромбоемболия, свързан с обръщане на VKA, следи отблизо пациентите за признаци и симптоми на тромбоемболия по време и след прилагане на kcentra [виж Информация за пациента ].

Какво се използва доксициклин за 100 mg

Преносими инфекциозни агенти

Тъй като kcentra се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вирусира варианта на болестта Creutzfeldt-Jakob (VCJD) и теоретично агентът Creutzfeldt-Jakob (CJD). Има и възможност в такива продукти да присъстват неизвестни инфекциозни агенти. Въпреки използването на два специални етапа на намаляване на вируса в производството за намаляване на рисковете, които подобни продукти все още могат потенциално да предадат заболяване.

Съобщенията за подозирано предаване на вируса на хепатит А В С и ХИВ обикновено се объркват от съпътстващото приложение на компоненти на кръвта/кръвта и/или други продукти, получени от плазма. Не е установена причинно -следствена връзка с администрацията на KCENRA за някой от тези доклади след въвеждането на етап на филтриране на вируса през 1996 г.

Всички инфекции, смятани от лекар, че е бил евентуално предаден от KCENRA, трябва да бъдат докладвани от лекаря или друг доставчик на здравни грижи в отдела за фармакологична бдителност на CSL на 1-866-915-6958 или FDA на 1-800-fda-1088 или www.fda.gov/medwatch.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са извършени дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на kcentra или проучвания за определяне на ефектите на kcentra върху генотоксичността или плодовитостта. Оценка на канцерогенния потенциал на Kcentra беше завършена и предполага минимален канцерогенен риск от употребата на продукта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни с употребата на kcentra при бременност, за да се информира за свързания с лекарството риск. Изследванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с kcentra. Не е известно дали kcentra може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена или може да повлияе на способността за възпроизвеждане. Kcentra трябва да бъде предписан за бременна жена, само ако е ясно необходимо.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от основен вроден дефект и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно екскрецията на kcentra в човешкото мляко ефектът върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко, използвайте kcentra, само ако е ясно необходимо при лечение на медицинска сестра.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на kcentra в педиатричната популация не е проучена.

Гериатрична употреба

От общия брой на субектите (431) с остро основно кървене или с необходимостта от спешна хирургия/инвазивна процедура, лекувана за обратна VKA антикоагулация в три клинични проучвания 66% са на 65 или по -големи, а 39% са на 75 години или по -големи. Няма клинично значими разлики между профила на безопасност на Kcentra и плазмата във всяка възрастова група.

Дефицит на вроден фактор

Kcentra has не been studied in patients with congenital factor deficiencies.

Информация за предозиране за kcentra

Не е предоставена информация

Противопоказания за kcentra

Kcentra is contraindicated in:

• Пациенти с известни анафилактични или тежки системни реакции към kcentra или всякакви компоненти в kcentra, включително хепаринови фактори II VII IX X протеини С и S антитромбин III и човешки албумин.
• Пациенти с дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC).
• Пациенти с известна хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT). Kcentra съдържа хепарин [виж Описание ].

Клинична фармакология for Kcentra

Механизъм на действие

Kcentra contains the Vitamin K-dependent coagulation Factors II (FII) VII (FVII) IX (FIX) и X (FX) together known as the Prothrombin Complex и the antithrombotic Протеин c и Протеин s.

По време на лечението с антагонист на витамин К възниква зависим от дозо, зависим от коагулационните фактори на витамин К, зависими от витамин К. Антагонистите на витамин К упражняват антикоагулантни ефекти, като блокират карбоксилирането на карбоксилиране на остатъците от глутаминова киселина на коагулационните фактори, зависими от витамин К по време на чернодробния синтез, понижавайки както факторния синтез, така и на функцията. Прилагането на kcentra бързо повишава плазмените нива на коагулационните фактори на витамин К, II VII IX и X, както и антитромботичните протеини С и S.

Коагулация Фактор II

Фактор II (протромбин) се превръща в тромбин чрез активиран FX (FXA) в присъствието на Ca ² FV и фосфолипиди.

Коагулация Фактор VII

Фактор VII (Proconvertin) се преобразува в активираната форма (FVIIA) чрез разделяне на вътрешна пептидна връзка. Комплексът FVIIA-TF активира фактор IX и инициира първичния път на коагулацията чрез активиране на FX в присъствието на фосфолипиди и калциеви йони.

Коагулация Фактор IX

Фактор IX (антихемофилен глобулин В или коледен фактор) се активира от FVIIA-TF комплекса и от FXIA. Фактор IXA в присъствието на FVIIIa активира FX до FXA.

Коагулация Фактор X.

Активирането на фактор X (Stuart-Prower) включва разцепване на пептидна връзка от FVIIIa-фактор IXA комплекс или TF-FVIIA комплекс. Фактор Xa образува комплекс с активиран FV (FVA), който превръща протромбин в тромбин в присъствието на фосфолипиди и калциеви йони.

Протеин c

Протеин c when activated by thrombin exerts an antithrombotic effect by inhibiting FVa и FVIIIa leading to a decrease in thrombin formation и has indirect profibrinolytic activity by inhibiting plasminogen activator inhibitor-1.

Протеин s

Протеин s exists in a free form (40%) и in a complex with C4b-binding protein (60%). Протеин s (free form) functions as a cofactor for activated Протеин c in the inactivation of FVa и FVIIIa leading to antithrombotic activity.

Фармакодинамика

Международно нормализирано съотношение (INR)

В контролираната от плазмата RCT при остро основно кървене INR се определя в различни времеви точки след началото или края на инфузията в зависимост от дизайна на изследването. Средната INR е над 3,0 преди инфузията и е спаднала до средна стойност от 1,20 до 30 -минутната точка след началото на инфузията на KCENRA. За разлика от това средната стойност за плазмата е 2,4 на 30 минути след началото на инфузията. Разликите в INR между kcentra и плазмата са статистически значими в рандомизирано плазмено контролирано проучване при кървене до 12 часа след началото на инфузията [виж таблица 8].

Връзката между тези или други стойности на INR и клиничната хемостаза при пациенти не е установена [виж Клинични изследвания ].

Таблица 8: Средна INR (Min-Max) след началото на инфузията в RCTS

Фармакокинетика

Петнадесет здрави лица получиха 50 единици/kg kcentra. Никакви субекти не получават VKA терапия или не изпитват остро кървене. Единична интравенозна инфузия на kcentra доведе до бързо и продължително увеличение на плазмената концентрация на фактори II VII IX и X, както и протеини С и S. PK анализът [виж таблица 9] показва, че фактор II е имал най-дългия полуживот (NULL,7 часа) и фактор VII най-късите (NULL,2 часа) при здрави предмети. Параметрите на ПК, получени от данни, получени от изследването на здрави субекти, не могат да бъдат пряко приложими за пациенти с повишаване на INR поради антикоагулационната терапия VKA.

Таблица 9: Фармакокинетика на коагулацията, зависим от витамин К, след единична инфузия на KCENRA при здрави индивиди (n = 15) средно (SD)*

Средната напразно Възстановяването (IVR) на инфузирани фактори се изчислява при лица, които са получили kcentra. IVR е увеличаването на измеримите факторни нива в плазмата (единици/DL), което може да се очаква след вливане на фактори (единици/kg), прилагани като доза kcentra. The напразно Възстановяването варира от 1,15 (фактор IX) до 2.81 (протеин) [виж таблица 10].

Таблица 10: Напразно Възстановяване in RCTs*

Клинични изследвания

Остър основен кървящ RCT

Ефикасността на kcentra е оценена в бъдещ отворен (заслепен оценител) активно контролиран без-неинферирален многоцентров RCT при лица, лекувани с терапия с VKA и които се нуждаят от спешно заместване на техните витамин К-зависими фактори за съсирване за лечение на остро кървене. Общо 216 лица с дефицит на коагулационен фактор поради перорален терапия с антагонист на витамин К бяха рандомизирани в една доза kcentra или плазма. Двеста дванадесет (212) лица са получили kcentra или плазма за остро основно кървене в настройката на базовата линия INR ≥ 2.0 и скорошната употреба на VKA антикоагулант. Дозите на kcentra (25 единици/kg 35 единици/kg или 50 единици/kg) въз основа на съдържание на номинален фактор IX и плазма (10 ml/kg 12 ml/kg или 15 ml/kg) се изчисляват съгласно базовата линия на субекта (2– 2–– 2–– 2––2– 2––2–2–2- (2–– 2–– 2–– 2––2–2 - 2- (2–– 2–– 2––2– 2- (2–– 2–– 2– - 2–– 2––2– 2––2– 2– 2––2– 2– –– 2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 98 subjects и for plasma included 104 subjects. Additionally intravenous Vitamin K was administered.

Крайната точка на ефикасността е хемостатичната ефикасност за периода от началото на инфузията на kcentra или плазмата до 24 часа. Ефективността е решена като „ефективна“ или „не е ефективна“ от заслепена независима борда за решение на крайната точка за всички субекти, които са получили изучаващ продукт. Критериите за ефективна хемостаза се основават на стандартни клинични оценки, включително измервания на хемоглобините на жизнените знаци и оценките на КТ в предварително дефинирани времеви точки като подходящи за вида на кървенето (т.е. стомашно-чревния интракраниален хемораги, видими мускулно-скелетни и т.н.). Делът на субектите с ефективна хемостаза е 72,4% в групата на Kcentra и 65,4% в плазмената група. Долната граница на 95% доверителен интервал (CI) за разликата в пропорциите на Kcentra минус плазмата е -5,8%, което надвишава -10% и по този начин демонстрира неинферността на kcentra спрямо плазмата (основната цел на изследването) [виж таблица 11]. Тъй като долната граница на CI не е по -голяма от нула, проспективно дефинираният критерий за превъзходство на kcentra за хемостатична ефикасност (вторична цел) не е изпълнен.

Таблица 11: Оценка на хемостатичната ефикасност при лица с остро основно кървене

Резултатите от пост-хок анализ на хемостатичната ефикасност, стратифицирана от действителната доза kcentra или плазмата, приложена в острия основен кървящ RCT, са представени в таблица 12.

Таблица12: Оценка на хемостатичната ефикасност, стратифицирана от действителната доза kcentra или плазмата (брой и % от субектите, оценявани „ефективни“) при остра основна кървене RCT

Допълнителна крайна точка беше намаляването на INR до ≤ 1,3 на 30 минути след края на инфузията на kcentra или плазмата за всички субекти, които са получили изучаващ продукт. Делът на субектите с това намаление на INR е 62,2% в групата на KCENRA и 9,6% в плазмената група. 95% доверителен интервал за разликата в пропорциите на Kcentra минус плазмата е 39,4% до 65,9%. Долната граница на 95% CI от 39,4% демонстрира превъзходство на kcentra спрямо плазмата за тази крайна точка [виж таблица 13].

Колко дълго можете да използвате флоназа

Таблица13: Намаляване на INR (NULL,3 или по -малко на 30 минути след края на инфузията) при остра основна кървяща RCT

Спешна хирургия/инвазивна процедура RCT

Ефикасността на kcentra е оценена в проспективен многоцентров RCT с активно управление на отворен етикет при лица, които са били лекувани с терапия с VKA и които се нуждаят от спешна подмяна на техните фактори, зависими от витамин К. Общо 181 лица с дефицит на коагулационен фактор поради перорален терапия с антагонист на витамин К бяха рандомизирани в една доза kcentra или плазма. Сто седемдесет и шест (176) лица са получили kcentra или плазма поради нуждата си от спешна операция/инвазивна процедура при определяне на базова линия INR ≥ 2.0 и скорошна употреба на VKA антикоагулант. Дозите на kcentra (25 единици/kg 35 единици/kg или 50 единици/kg) въз основа на съдържание на номинален фактор IX и плазма (10 ml/kg 12 ml/kg или 15 ml/kg) се изчисляват съгласно базовата линия на субекта (2– 2–– 2–– 2––2– 2––2–2–2- (2–– 2–– 2–– 2––2–2 - 2- (2–– 2–– 2––2– 2- (2–– 2–– 2– - 2–– 2––2– 2––2– 2– 2––2– 2– –– 2– <4 4–6> 6 respectively). The observation period lasted for 90 days after the infusion of Kcentra or plasma. The modified efficacy (ITT-E) population for Kcentra included 87 subjects и for plasma included 81 subjects. Additionally oral or intravenous Vitamin K was administered.

Крайната точка на ефикасността е хемостатичната ефикасност за периода от началото на инфузията на kcentra или плазмата до края на спешната операция/инвазивна процедура. Критериите за ефективна хемостаза се основават на разликата между прогнозираните и действителните кръвни загуби на субективната хемостаза и необходимостта от допълнителни кръвни продукти, съдържащи коагулационни фактори. Делът на субектите с ефективна хемостаза е 89,7% в групата на KCENRA и 75,3% в плазмената група. Долната граница на 95% доверителен интервал (CI) за разликата в пропорциите на kcentra минус плазмата е 2,8%, което надвишава -10% и по този начин демонстрира неинферността на kcentra спрямо плазмата (основната цел на изследването) [виж таблица 14]. Тъй като долната граница на CI е била по -голяма от 0, проспективно дефинираният критерий за превъзходство на kcentra за хемостатична ефикасност (вторична цел) също е изпълнен.

Таблица 14: Оценка на хемостатичната ефикасност при спешна хирургия/инвазивна процедура RCT

Резултатите от пост-хок анализ на хемостатичната ефикасност, стратифицирана чрез действителна доза kcentra или плазма, прилагана в спешната операция/инвазивна процедура, са представени в таблица 15.

Таблица 15: Оценка на хемостатичната ефикасност, стратифицирана от действителната доза kcentra или плазмата (брой и % от субектите, оценени „ефективни“) при спешна хирургия/инвазивна процедура RCT

Допълнителна крайна точка беше намаляването на INR до ≤ 1,3 на 30 минути след края на инфузията на kcentra или плазмата за всички субекти, които са получили изучаващ продукт. Делът на субектите с това намаление на INR е 55,2% в групата на KCENRA и 9,9% в плазмената група. 95% интервал на доверие за разликата в пропорциите на KCENRA минус плазмата е 31,9% до 56,4%. Долната граница на 95% CI от 31,9% демонстрира превъзходство на kcentra спрямо плазмата за тази крайна точка [виж таблица 16]. Връзката между намаляване на INR до по -малко или равно на 1,3 и клинична хемостатична ефикасност не е установена.

Таблица 16: Намаляване на INR (NULL,3 или по -малко на 30 минути след края на инфузията) при спешна операция/инвазивна процедура RCT

Европейското кървене и хирургично проучване беше многоцентрово проучване с еднократна ръка ¹ . Четиридесет и три (43) лица, които са получавали VKA, са били лекувани с kcentra, тъй като или (1) изискват хирургическа, или инвазивна диагностична интервенция (26 лица) или (2) са имали остро събитие за кървене (17 лица). Дозата на kcentra (25 единици/kg 35 единици/kg или 50 единици/kg) въз основа на съдържанието на номиналния фактор IX се изчислява съгласно базовата стойност на INR на субекта (2– 2– <4 4–6> 6). The endpoint was the decrease of the INR to ≤ 1.3 within 30 минutes after end of Kcentra infusion in subjects who received any portion of study product.

От 17 -те оценени лица, получаващи kcentra за остро кървене 16 лица (94%), са намалили INR до ≤ 1.3 в рамките на 30 минути след края на инфузията на KCENRA.

В RCTS нивата на коагулационни фактори II VII IX X и антитромботични протеини С и S се измерват след инфузията на kcentra или плазмата и резултатите са сходни за лица с остро основно кървене или субекти, изискващи спешна операция или инвазивна процедура. В контролирания от плазма RCT при остро основно кървене средната продължителност на инфузията на kcentra е 24 минути (± 32 минути), а средната продължителност на инфузията за плазма е 169 минути (± 143 минути). Средният обем на инфузия на kcentra е 105 ml ± 37 ml, а средният обем на инфузия на плазмата е 865 ml ± 269 ml. В контролирания от плазма RCT за пациенти, нуждаещи се от спешна операция/инвазивни процедури, средната продължителност на инфузията на kcentra е 21 минути (± 14 минути), а средната продължителност на инфузията за плазма е 141 минути (± 113 минути). Средният обем на инфузия на kcentra е 90 ml ± 32 ml, а средният обем на инфузия на плазмата е 819 ml ± 231 ml.

The increase in mean factor levels over time following KCENTRA and plasma administration in the plasma-controlled RCT in acute major bleeding is shown in Figure 9 below (the mean factor levels over time following KCENTRA and plasma administration in the plasma-controlled RCT for patients needing urgent surgery/invasive procedures are not shown but showed similar profiles). Нивата на някои фактори продължават да се увеличават в по -късни точки, съответстващи на ефекта на съпътстващото лечение с витамин К. Официалните фармакокинетични параметри не са получени поради ефекта на витамин К върху факторните нива във времевите точки, необходими за фармакокинетичното профилиране.

Фигура 9: Средни факторни нива (Фактори II VII IX X протеини c

ЛИТЕРАТУРА

1. pabinger i brenner b kalina u и др . Протромбинов комплекс концентрат (Beriplex P/N) за спешна антикоагулационна обръщане: проспективно многонационално клинично изпитване. Списание за тромбоза и хемостаза 2008; 6: 622-631.

Информация за пациента за kcentra

• Информирайте пациентите за признаците и симптомите на реакции на алергична свръхчувствителност като уртикария обрив на хипотонията на гърдите и/или анафилаксия по време или след инжектиране на kcentra [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].
• Информирайте пациентите за признаци и симптоми на тромбоза, като натоварване на крайник или корем на корема и/или болка болка в гърдите или налягане за задушаване на загубата на дишане на усещане или моторна мощност, променена зрение или реч на съзнанието [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].
• Информирайте пациентите, че тъй като kcentra се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вируси на варианта на варианта creutzfeldt-jakob болест (VCJD) агент и теоретично агентът Creutzfeldt-Jakob (CJD) [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS и Описание ].